КОМП’ЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ КОМПЛЕКСУ МЕТИЛ-6-(КАРБАМОТІОІЛАМІНО)ГЕКСАНОАТ З ОСНОВНОЮ ПРОТЕАЗОЮ КОРОНАВІРУСУ
Анотація
Розуміння біологічних властивостей збудника SARS-CoV-2 має сьогодні важливе значення для розробки ефективних етіотропних препаратів і вакцин проти коронавірусної інфекції COVID-19. Відомо що, одним з ключових факторів, що впливають на вірулентність збудника, є 3C-подібна протеїназа (3CLpro), яка є основною протеазою вірусу та відіграє важливу роль в репродукції вірусу. Попередні дослідження показали, що основна протеаза вірусу розщеплює велику репліказу поліпротеїну pp1a і pp1ab для отримання неструктурних білків для транскрипції та реплікації вірусу. Амінокислотні залишки His41, Met49, Tyr54, Phe140, Leu141, Asn142, Cys145, His163, Met165, Glu166, Leu167, Phe185, Asn187, Arg188 і Gln192 складають активний центр 3CLpro. При чому Cys145 є ключовим залишком в активному центрі 3CLpro, що робить цей залишок привабливою мішенню для ковалентного зв’язування ковалентних інгібіторів. Очевидно, що можливий антагоніст 3CLpro буде високоспецифічним до SARS-CoV-2 і матиме мінімальні побічні ефекти, оскільки 3CLpro не має гомології з іншими протеазами людини. Завдяки суттєвій ролі 3CLpro у транскрипції та реплікації вірусного геному та міцному збереженні залишків зв’язувальної кишені, він вважається ідеальною мішенню для дії ліків на SARS-CoV-2 та інших коронавірусів.
Посилання
Anand, K., Ziebuhr, J., Wadhwani, P., Mesters, J. R., & Hilgenfeld, R. (2003). Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: basis for design of anti-SARS drugs. Science, 300(5626), 1763-1767.
1. Zhou, P., Yang, X. L., Wang, X. G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., ... & Shi, Z. L. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. nature, 579(7798), 270-273.
Wu, F., Zhao, S., Yu, B., Chen, Y. M., Wang, W., Song, Z. G., ... & Zhang, Y. Z. (2020). A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature, 579(7798), 265-26, 3
Zumla, A., Chan, J. F., Azhar, E. I., Hui, D. S., & Yuen, K. Y. (2016). Coronaviruses—drug discovery and therapeutic options. Nature reviews Drug discovery, 15(5), 327-347
Khan, A., Heng, W., Wang, Y., Qiu, J., Wei, X., Peng, S., ... & Wei, D. Q. (2021). In silico and in vitro evaluation of kaempferol as a potential inhibitor of the SARS‐CoV‐2 main protease (3CLpro). Phytotherapy Research, 35(6), 2841
Huang, C., Wei, P., Fan, K., Liu, Y., & Lai, L. (2004). 3C-like proteinase from SARS coronavirus catalyzes substrate hydrolysis by a general base mechanism. Biochemistry, 43(15), 4568-4574
Dai, W., Zhang, B., Jiang, X. M., Su, H., Li, J., Zhao, Y., ... & Liu, H. (2020). Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease. Science, 368(6497), 1331-1335
Chu, C. M., Cheng, V. C. C., Hung, I. F. N., Wong, M. M. L., Chan, K. H., Chan, K. S., ... & Yuen, K. Y. (2004). Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax, 59(3), 252-256
